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潘李锋课题组在自噬SNARE蛋白Syntaxin17介导自噬体-溶酶体融合的分子机制方面取得新进展

  • 关键字: 潘李锋 SNARE蛋白 Syntaxin17 自噬体 溶酶体 发布者:宣传部 发布时间:2020-08-21 16:00:00 点击数: 6508次

细胞自噬(Autophagy)是真核细胞内一种受严密调控的将胞浆内的某些组分,如蛋白聚集体、受损细胞器和入侵病原体等,运送至溶酶体中降解的代谢过程。由于该过程在维持细胞内稳态及生存中的重要作用,它是多种人类疾病的潜在治疗靶标, 包括癌症、糖尿病和神经退行性疾病等。自噬过程的最后阶段是具有双层膜结构的自噬体与单层膜结构的溶酶体融合形成自噬溶酶体的过程,接着溶酶体内水解酶将自噬体内膜及其包裹的物质降解成小分子以供细胞循环利用。近些年来,许多研究发现了多个参与自噬体-溶酶体融合过程的调控因子,包括SNARE蛋白,ATG8家族蛋白、系绳因子HOPS复合物和ATG14蛋白等。其中,Syntaxin17蛋白作为一个关键的自噬相关的SNARE蛋白,可以结合ATG8家族蛋白、以及另两个SNARE蛋白SNAP29和VAMP8蛋白促进自噬体和溶酶体的融合过程,但是这些蛋白相互协作实现融合的具体分子机制尚不清楚。

近期,中科院上海有机化学研究所生命有机化学国家重点实验室潘李锋课题组在美国国家科学院院刊(PNAS)在线发表了题为“Decoding three distinct states of the Syntaxin17 SNARE motif in mediating autophagosome-lysosome fusion”的研究论文( https://doi.org/10.1073/pnas.2006997117)。在该项研究中,其团队成员综合运用核磁共振技术、等温滴定量热技术、快速蛋白液相色谱、圆二色谱和分析型超速离心等一系列生化表征手段,首次发现Syntaxin17的SNARE模序可以结合自身的Habc结构域,因此单独存在的Syntaxin17处于一种自抑制的“闭合”状态。同时,该团队还首次揭示了Syntaxin17的SNARE模序区域中只含有一个LIR模序,其可以选择性结合ATG8家族蛋白中的GABARAP亚家族成员,并且成功解析了Syntaxin17 LIR/GABARAP复合物的晶体结构。解析的Syntaxin17 LIR/GABARAP复合物结构不仅揭示了Syntaxin17结合GABARAP的分子机制,而且进一步强调了LIR模序中核心序列后的羧基端扩展区域对选择性结合ATG8家族蛋白的重要性。此外,该团队也对介导自噬体-溶酶体融合的Syntaxin17/SNAP29/VAMP8 SNARE复合物做了详细的生化表征并解析了其晶体结构 。总之,该项工作对Syntaxin17及其与ATG8家族蛋白、SNAP29和VAMP8的相互作用做了详尽的生化表征和结构表征,揭示了Syntaxin17在介导自噬体和溶酶体融合过程中三种不同的状态,为进一步理解这一融合过程提供了坚实的结构基础。

潘李锋课题组的博士生李颖为本文的第一作者。上述研究工作得到国家自然科学基金委、科技部、中科院和生命有机化学国家重点实验室的资助。


图1. Syntaxin17介导自噬体-溶酶体融合的分子机制