BNPC生命有机化学国家重点实验室
    生命有机化学国家重点实验室是我国筹建的第一批国家重点实验室之一。于1989年开始建设,1992年正式开放运行。实验室以“基于有机小分子的化学生物学”为研究方向,集成利用现代有机合成化学、物理有机化学、结构生物学、计算生物学、分子和细胞生物学等学科的研究方法和手段,以阐明生命现象中的重要化学过程,发展生命体系的小分子调节剂和药物先导化合物,并发展创制活性化合物的新方法和先进工艺。实验室现任主任为俞飚研究员,学术委员会主任为林国强院士。
   
Authors: Qunfei Zhao, Min Wang (Co-1st Author), Dongxiao Xu, Qinglin Zhang, and Wen Liu*
Journal: Nature, 2015, 5, DOI: 10.1038/nature14137



2015年1月14日,Nature杂志在线发表了中国科学院上海有机化学研究所刘文研究团队题名为“Metabolic coupling of two small-molecule thiols programs the biosynthesis of lincomycin A”的研究论文。该文报道了由两个小分子硫醇——麦角硫因(Ergothioneine,EGT)和放线硫醇(Mycothiol,MSH)共同参与的林可霉素的独特生物合成机制,突破了以往对于小分子硫醇只在维持细胞内氧化还原平衡、解毒等方面发挥“保护性”生理功能的认知局限。对于该项研究,美国新墨西哥大学的生化学家Melancon教授将在Nature杂志的“News & Views”栏目,以“Elusive source of sulfur unravelled”为题同期发表专文评述(Charles E. Melancon III. Nature 2015, DOI: 10.1038/nature14197)。

小分子硫醇为生物体内一种含巯基的化合物,广泛存在于几乎所有真核和原核生物体系中。在不同的生物体内,小分子硫醇的存在形式不一。在真核生物和革兰氏阴性菌中,谷胱甘肽为其中最主要的小分子硫醇,是目前功能研究最为清楚的一种硫醇形式。而在主要抗生素产生菌放线菌中,取而代之的是一种被称为放线硫醇的含有假二糖单元的半胱氨酸衍生物。一直引来,大家都认为放线硫醇的功能等同于谷胱甘肽,可作为底物或辅因子参与多种生化反应中,从而起到抗氧化等作用。放线菌和真菌还产生另外一种天然稀有的组氨基酸衍生物小分子硫醇麦角硫因,其能被同化吸收而广泛分布于各种高等动植物体中,具有很强的抗氧化能力,但其在产生菌体内的生理功能不清楚,至今也没有关于麦角硫因参与的生化反应的报道。

林可霉素是一种临床上广泛应用长达半个多世纪的高效广谱抗感染抗生素,但是其生物合成机制却了解很少。赵群飞、王敏等在林可霉素生物合成机制研究中,发现其基因簇中存在一可能编码放线硫醇解毒蛋白(Mca)的基因。根据这一信息,他们对放线硫醇的功能进行了深入研究,最终确证其为硫元素供体参与林可霉素的生物合成。同时,他们意外鉴定到另一小分子硫醇麦角硫因也参与到该过程,起到分子骨架组装的载体作用。通过一系列的体内体外实验,最终阐明林可霉素的生物合成是在这两个小分子硫醇相互配合精确有序地指导下完成的。麦角硫因作为载体介导了八碳糖单元的活化、转移和修饰;而放线硫醇则与麦角硫因发生硫醇交换而成为硫元素的供体。

作为位居碳、氢、氧、氮和磷之后的第六大元素,硫元素为生命所必须并广泛存在于各种生物体系中,但是对于如何将其有效引入活性功能分子的生化机制却知之甚少。小分子硫醇通过两个罕见的S-糖苷化反应主导了林可霉素的生物合成进程,不但代表了麦角硫因参与生化反应的首个范例,而且提供了一种放线硫醇依赖的硫元素引入的新模式。更重要的是,这一发现显然突破了之前对小分子硫醇的认知“禁锢”:小分子硫醇不但可以充当广为人知的“保护性”角色,而且可以前所未有地扮演“建设性”的角色用于指导和参与活性功能分子的体内组装。以硫醇化学为核心的林可霉素生物合成机制的揭示,为合理运用生物学技术针对性地遗传改造林可霉素的工业生产菌种创造了条件。

该研究得到国家基金委和科技部的支持,也是上海有机所“三个重大”突破项目之一。


 
中国科学院上海有机化学研究所生命有机化学国家重点实验室开放基金申请开始,2014年度项目申请截止受理日期为2013年10月20日。
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